Trong khoảng hai thập kỷ gần đây, nhiều nghiên cứu đã cho thấy trầm cảm không phải là một bệnh đồng nhất mà bao gồm nhiều kiểu hình sinh học khác nhau. Một trong những hướng nghiên cứu được quan tâm nhất là giả thuyết viêm (inflammation hypothesis of depression). Theo đó, khoảng 25–40% người bệnh trầm cảm có biểu hiện tăng hoạt hóa miễn dịch và viêm mức độ thấp kéo dài. Đây cũng là nhóm bệnh nhân thường đáp ứng kém với các thuốc chống trầm cảm thông thường, đặc biệt là các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI).

Ở người khỏe mạnh, phản ứng viêm giúp cơ thể chống lại nhiễm trùng và tổn thương. Tuy nhiên, khi tình trạng viêm kéo dài, các cytokine tiền viêm như interleukin-1β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6) và yếu tố hoại tử u α (TNF-α) có thể tác động lên hệ thần kinh trung ương thông qua nhiều cơ chế khác nhau. Chúng có khả năng vượt qua hoặc tác động gián tiếp lên hàng rào máu não, hoạt hóa vi bào thần kinh (microglia) và làm thay đổi chức năng của các tế bào thần kinh. Hậu quả là quá trình tổng hợp, phóng thích và dẫn truyền của các chất dẫn truyền thần kinh quan trọng như serotonin, dopamine và norepinephrine bị suy giảm.

Một cơ chế quan trọng khác là hoạt hóa enzym indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO). Enzym này làm chuyển hướng tryptophan – tiền chất của serotonin – sang con đường chuyển hóa kynurenine thay vì tổng hợp serotonin. Một số chất chuyển hóa của kynurenine, đặc biệt là quinolinic acid, có tác dụng kích thích quá mức thụ thể NMDA, gây độc thần kinh, tăng stress oxy hóa và làm suy giảm tính dẻo thần kinh. Điều này góp phần hình thành các triệu chứng trầm cảm kéo dài và làm giảm hiệu quả của điều trị bằng thuốc chống trầm cảm.

Nhóm bệnh nhân trầm cảm liên quan đến viêm thường có những đặc điểm lâm sàng tương đối khác với trầm cảm điển hình. Các triệu chứng nổi bật bao gồm mệt mỏi kéo dài, giảm năng lượng, chậm chạp về tâm thần – vận động, giảm tập trung, suy giảm nhận thức, giảm hứng thú với các hoạt động xã hội và cảm giác kiệt sức. Đồng thời, họ thường mắc kèm các bệnh lý có liên quan đến viêm mạn tính như béo phì, hội chứng chuyển hóa, đái tháo đường týp 2, bệnh tim mạch, bệnh tự miễn, rối loạn hệ vi sinh vật đường ruột hoặc rối loạn giấc ngủ. Sự hiện diện của các bệnh đồng mắc này càng củng cố vai trò của tình trạng viêm trong cơ chế bệnh sinh của trầm cảm.

Về mặt sinh học, protein phản ứng C độ nhạy cao (high-sensitivity C-reactive protein – hsCRP) hiện là dấu ấn viêm được nghiên cứu nhiều nhất. Nhiều nghiên cứu ghi nhận nồng độ hsCRP tăng ở một bộ phận bệnh nhân trầm cảm và có liên quan đến mức độ nặng của bệnh cũng như khả năng đáp ứng điều trị kém. Ngoài hsCRP, IL-6 và TNF-α cũng được xem là những biomarker tiềm năng, mặc dù hiện nay chưa được sử dụng thường quy trong thực hành lâm sàng.

Những phát hiện trên đã mở ra hướng tiếp cận điều trị mang tính cá thể hóa hơn. Bên cạnh thuốc chống trầm cảm, việc kiểm soát tình trạng viêm thông qua giảm cân, chế độ ăn chống viêm (như chế độ ăn Địa Trung Hải), tăng cường hoạt động thể lực, cải thiện chất lượng giấc ngủ, điều trị các bệnh lý chuyển hóa và phục hồi cân bằng hệ vi sinh vật đường ruột có thể góp phần cải thiện triệu chứng ở nhóm bệnh nhân này. Một số nghiên cứu còn đang đánh giá vai trò của các thuốc chống viêm hoặc các liệu pháp điều hòa miễn dịch như biện pháp hỗ trợ ở những bệnh nhân có dấu ấn viêm tăng cao. Mặc dù các bằng chứng vẫn đang được tiếp tục hoàn thiện, quan điểm xem xét tình trạng viêm như một cơ chế bệnh sinh quan trọng đã góp phần giải thích vì sao một số người bệnh không đáp ứng với điều trị chuẩn và mở ra triển vọng cho các chiến lược điều trị chính xác trong tương lai.