Các loại thuốc đã được chấp thuận để điều trị chứng mất ngủ bao gồm benzodiazepin, thuốc ngủ nonbenzodiazepine, đối kháng melatonin, doxepin và suvorexant. Lợi ích của việc điều trị dược lý nhằm nâng cao chất lượng giấc ngủ và chức năng ban ngày phải được cân bằng với nguy cơ tác dụng phụ về thể chất cũng như tâm lý khi sử dụng lâu dài. Những nguy cơ này có thể tăng lên trong các điều kiện sau:
● Mang thai: Thuốc an thần, thuốc ngủ có thể làm tăng nguy cơ thai nhi bị dị tật nếu dùng trong tam cá nguyệt đầu.
● Uống rượu: Thuốc an thần, thuốc ngủ không nên uống với rượu vì có nguy cơ gây ra an thần quá mức, ức chế hệ thống hô hấp, hệ thống thần kinh trung ương.
● Bệnh thận, bệnh gan: Hầu hết các thuốc an thần được chuyển hóa qua gan và thải qua thận. Vì vậy, ở những bệnh nhân có bệnh thận hoặc gan, quá trình đào thải thuốc bị trì hoãn, dẫn đến tích lũy thuốc và gây ngủ quá mức.
● Bệnh phổi hoặc ngưng thở khi ngủ: Nhiều thuốc an thần, thuốc ngủ gây ức chế hô hấp, giảm thông khí, làm trầm trọng thêm chứng ngưng thở khi ngủ.
● Chịu trách nhiệm ban đêm: Thuốc an thần, thuốc ngủ không nên chỉ định cho các cá nhân có trách nhiệm quan trọng trong đêm, như người trực điện thoại, cha mẹ đang có con nhỏ, vì có thể gây buồn ngủ quá mức và làm suy lệch các quyết định.
● Người lớn tuổi: Nguy cơ của tác dụng phụ tăng cao ở người lớn tuổi, đặc biệt là những người trên 75 tuổi. Đây có thể là do hệ quả của nhiều bệnh đi kèm và lão hóa hệ thần kinh trung ương.
Lựa chọn thuốc
Các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh trực tiếp tác dụng của các loại thuốc khác nhau rất ít được thực hiện. Đối với so sánh gián tiếp giữa benzodiazepines và nonbenzodiazepines đã cho thấy rằng hai thuốc có tác động tương tự nhau, giúp nhanh rơi vào giấc ngủ. Tuy nhiên, benzodiazepin có khả năng kéo dài tổng thời gian ngủ do có thời gian bán hủy dài hơn.
Hầu hết các bác sĩ lâm sàng chọn lựa loại thuốc điều trị là dựa vào đặc điểm mất ngủ, như khả năng đi vào giấc ngủ hay duy trì giấc ngủ, và thời gian có hiệu lực:
● Đối với những bệnh nhân khó đi vào giấc ngủ, nên chọn loại thuốc tác dụng ngắn, vừa cải thiện chứng mất ngủ vừa hạn chế cảm giác buồn ngủ vào buổi sáng. Ví dụ các loại thuốc tác dụng ngắn (thời gian tác dụng ≤8 giờ) bao gồm zaleplon, zolpidem, triazolam, lorazepam và ramelteon.
● Đối với bệnh nhân mất khả năng duy trì giấc ngủ, thuốc tác dụng dài có hiệu quả hơn. Ví dụ các loại thuốc tác dụng dài bao gồm zolpidem, eszopiclone, temazepam, estazolam, doxepin liều thấp và suvorexant. Những loại thuốc này có nguy cơ dung nạp an thần, vì vậy, bệnh nhân nên được cảnh báo trước khi điều trị.
● Đối với bệnh nhân thường thức tỉnh vào giữa đêm, zaleplon và zolpidem ngậm dưới lưỡi đã được ứng dụng để dễ sử dụng vào ban đêm, với điều kiện là phải có ít nhất bốn giờ nữa trên giường sau khi dùng.
Các vấn đề khác cần được xem xét khi kê toa như chi phí và tác dụng phụ. Benzodiazepin và nonbenzodiazepines (zaleplon và zolpidem) có chi phí thấp hơn các nonbenzodiazepines và ramelteon khác.
Benzodiazepines
Benzodiazepines là một loại thuốc ngủ làm giảm thời gian khởi đầu giấc ngủ, kéo dài giai đoạn 2 của giấc ngủ, kéo dài tổng thời gian ngủ và có thể làm giảm tương đối số lần cử động mắt nhanh (REM). Ngoài ra, thuốc còn làm giảm lo âu, suy giảm trí nhớ và chống co giật.
Các benzodiazepines thường được sử dụng để điều trị chứng mất ngủ là triazolam, estazolam, lorazepam, temazepam, flurazepam và quazepam. Các loại thuốc này khác nhau ở thời gian tác động. Triazolam có tác dụng ngắn; estazolam, lorazepam và temazepam có tác dụng trung bình; flurazepam và quazepam có tác dụng kéo dài.
Diazepam cũng có tác dụng kéo dài, nhưng không được sử dụng để điều trị chứng mất ngủ vì tác dụng kéo dài làm tích tụ các chất chuyển hóa thần kinh ở dạng hoạt động. Ngoài ra, các benzodiazepin tác dụng kéo dài cũng nên tránh ở người lớn tuổi vì làm tăng nguy cơ bị tác dụng phụ.
Nonbenzodiazepines
Thuốc ngủ không benzodiazepine giúp làm giảm thời gian đi vào giấc ngủ và số lần thức giấc, đồng thời cải thiện thời gian ngủ và chất lượng giấc ngủ. Ngoài ra, thuốc còn có tác dụng chống lo âu và chống co giật.
Các nonbenzodiazepines thường được sử dụng để điều trị chứng mất ngủ là zaleplon, zolpidem, eszopiclone và zolpidem tác dụng dài.
● Zaleplon có thời gian bán hủy rất ngắn, chỉ khoảng một giờ. Do đó, nó có hiệu quả cho những bệnh nhân khó vào giấc ngủ nhưng có thể không có hiệu quả cho những bệnh nhân khó duy trì giấc ngủ. Tác dụng phụ thường gặp là đau đầu, chóng mặt, buồn nôn, đau bụng, buồn ngủ nên zaleplon không được chỉ định sử dụng lâu dài.
● Zolpidem có thời gian bán hủy từ 1,5 đến 2,4 giờ. Nó được chỉ định điều trị ngắn hạn chứng khó bắt đầu giấc ngủ. Các tác dụng phụ thường gặp nhất là nhức đầu, chóng mặt, ngủ gà và có thể xuất hiện ngay trong lần dùng đầu tiên.
Zolpidem cũng không được chấp thuận sử dụng lâu dài.
● Zolpidem tác dụng dài cũng có thời gian bán hủy khoảng 1,5-2,4 giờ, nhưng có tác dụng trong thời gian dài hơn. Nó được dùng để cải thiện cả khả năng đi vào giấc ngủ và kéo dài giấc ngủ. Tác dụng phụ của zolpidem tác dụng dài tương đối ít gặp, thường gặp là đau đầu, buồn ngủ, chóng mặt.
● Eszopiclone có thời gian bán hủy dài nhất trong các nonbenzodiazepines, khoảng 5-7 giờ. Nó có thể kéo dài đến chín giờ ở bệnh nhân lớn tuổi. Eszopiclone có hiệu quả trong cả bắt đầu giấc ngủ và kéo dài giấc ngủ.
Bệnh nhân dùng eszopiclone đôi khi than phiền miệng có vị kim loại khó chịu và các tác dụng phụ của eszopiclone được ghi nhận tương tự như các nonbenzodiazepines.
Đồng vận melatonin
Ramelteon là một chất đồng vận melatonin có khả năng cải thiện một số thông số giấc ngủ ở bệnh nhân mất ngủ, nhưng hiệu quả còn tương đối nhỏ.
Tasimelteon là đồng vận melatonin thứ hai đã được phê duyệt tại Hoa Kỳ để điều trị rối loạn chu lỳ thức-ngủ phi 24 giờ, một rối loạn nhịp sinh học xảy ra chủ yếu người mù.
Các tác dụng phụ của thuốc đồng vận melatonin thường nhẹ hơn các thuốc benzodiazepin và nonbenzodiazepines.
Thuốc đối kháng thụ thể orexin
Thuốc đối kháng thụ thể orexin có tác dụng chống mất ngủ bằng cách đối kháng với orexin A và orexin B, các neuropeptide dưới đồi đóng vai trò trong thúc đẩy sự thức tỉnh, qua đó điều chỉnh chu kỳ thức-ngủ. Suvorexant, thuốc đối kháng thụ thể orexin đường uống, có thời gian bán hủy trong 12 giờ giúp cải thiện tổng thời gian ngủ.
Tác dụng phụ thường gặp nhất là buồn ngủ ban ngày. Giống như các thuốc an thần khác, nó có thể ức chế khả năng hô hấp trong lúc ngủ, nhất là ở các bệnh nhân đã có bệnh phổi từ trước.
Các thuốc khác
Nhiều loại thuốc khác có tác dụng như thuốc an thần nhưng không được khuyến cáo sử dụng thường quy ở bệnh nhân mất ngủ, như thuốc chống trầm cảm, diphenhydramine, thuốc chống loạn thần và barbiturate.
Thuốc ngủ và bệnh nhân lớn tuổi
Người lớn tuổi có nguy cơ cao gặp các tác dụng phụ như an thần quá mức, suy giảm nhận thức, mê sảng, mộng du, kích động, lú lẫn, té ngã và chấn thương, giảm các hoạt động hàng ngày.
Tuy nhiên, trong một số trường hợp, lợi ích mà thuốc đem lại đáng ghi nhận hơn so với nếu không dùng thuốc. Vì vậy, cần thận trọng trước khi quyết định ra chỉ định cho bệnh nhân lớn tuổi bị mất ngủ.
Tương tác thuốc
Sử dụng bất kỳ loại thuốc ngủ nào kết hợp với rượu sẽ làm tăng nguy cơ ức chế hệ thần kinh trung ương; do đó, đây là một trong các chống chỉ định.
Hầu hết các thuốc benzodiazepin (trừ lorazepam, oxazepam, và temazepam) và nonbenzodiazepines được chuyển hóa bởi hệ thống CYP3A4. Theo đó, các chất ức chế CYP3A4, như clarithromycin, làm tăng nguy cơ độc tính các thuốc benzodiazepin và nonbenzodiazepines, trong khi thuốc có cảm ứng với CYP3A4, như rifampin, lại làm giảm hiệu quả của chúng.
Ramelteon được chuyển hóa bởi CYP1A2 và fluvoxamine là một chất ức chế mạnh CYP1A2 nên không được sử dụng với nhau.
Suvorexant được chuyển hóa bởi hệ thống CYP3A và không nên dùng kết hợp với các chất ức chế CYP3A như ketoconazole, nhiều loại thuốc kháng virus. Ngược lại, tác dụng của suvorexant có thể giảm khi điều trị phối hợp với thuốc cảm ứng CYP3A, như rifampin, carbamazepine, phenytoin.
